9月15日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金帆團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院成都文獻(xiàn)情報(bào)中心楊帥團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊《自然·物理學(xué)》發(fā)表最新研究成果，首次破解了細(xì)菌頻率調(diào)制（FM）信號(hào)處理的物理密碼。

研究發(fā)現(xiàn)，在三基因調(diào)控系統(tǒng)中，頻率調(diào)制可比傳統(tǒng)振幅調(diào)制提升約2個(gè)比特的信息熵，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)多基因系統(tǒng)的精確協(xié)調(diào)控制。

這是定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室繼今年3月揭示細(xì)菌信號(hào)“編碼”規(guī)律后，在“解碼”機(jī)制研究方面取得的又一重要突破。研究在提升人工生命系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)能力的同時(shí)，也為合成生物學(xué)開(kāi)辟了全新的設(shè)計(jì)維度。

打破傳統(tǒng)策略 工程化破解頻率解碼機(jī)制

當(dāng)前，合成生物學(xué)面臨一項(xiàng)核心挑戰(zhàn)：如何仿效自然界實(shí)現(xiàn)多個(gè)基因的精確協(xié)調(diào)控制？現(xiàn)有調(diào)控方法大多基于“振幅調(diào)制”，即調(diào)節(jié)信號(hào)強(qiáng)度來(lái)操控基因表達(dá)。

然而，自然界中普遍存在的振蕩現(xiàn)象——從細(xì)胞內(nèi)的鈣離子振蕩到轉(zhuǎn)錄因子的脈沖動(dòng)態(tài)——表明“頻率調(diào)制”可能是一種更加高效的信息編碼方式。

“就像收音機(jī)可以通過(guò)FM獲得比調(diào)幅（AM）更清晰的信號(hào)一樣，細(xì)菌也可能利用頻率調(diào)制來(lái)實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的基因調(diào)控。”金帆介紹，“但細(xì)菌究竟是如何‘解碼’這些頻率信號(hào)的，一直是領(lǐng)域內(nèi)未解的難題。”

研究團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)工程化手段，通過(guò)基因編輯技術(shù)在銅綠假單胞菌中重構(gòu)了簡(jiǎn)化的細(xì)菌信號(hào)分子環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)傳遞通路，并巧妙利用光控合成系統(tǒng)替代內(nèi)源性cAMP合成機(jī)制，用組成型啟動(dòng)子替代天然的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，成功構(gòu)建出可精確控制和定量監(jiān)測(cè)的“頻率解碼cAMP電路”（FDCC）。

“這就像是為細(xì)菌安裝了一個(gè)可編程的‘信號(hào)接收器’。”楊帥介紹，“我們可以精確控制輸入什么樣的頻率信號(hào)，并觀察細(xì)菌是如何‘理解’和‘響應(yīng)’這些信號(hào)的。”

通過(guò)嚴(yán)格的時(shí)間尺度分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FDCC系統(tǒng)天然呈現(xiàn)三個(gè)功能明確的模塊：“波形轉(zhuǎn)換器”負(fù)責(zé)將周期性光刺激轉(zhuǎn)化為cAMP的鋸齒波濃度變化；“閾值濾波器”借助分子間的協(xié)同結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同頻率信號(hào)的選擇性過(guò)濾；“積分器”則將動(dòng)態(tài)頻率信息轉(zhuǎn)化為穩(wěn)態(tài)的蛋白表達(dá)水平。

據(jù)了解，該分層架構(gòu)的精妙設(shè)計(jì)，在于每一模塊均在自己的“最佳工作頻率”區(qū)間運(yùn)行，三者協(xié)同運(yùn)作實(shí)現(xiàn)了從頻率到振幅的完美轉(zhuǎn)換。

大設(shè)施賦能 頻率調(diào)制實(shí)現(xiàn)信息熵躍升

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了從微觀分子反應(yīng)到宏觀系統(tǒng)行為的多層次理論框架。數(shù)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的無(wú)量綱參數(shù)如同“頻率開(kāi)關(guān)”，控制著系統(tǒng)優(yōu)先傳遞高頻或低頻信號(hào)。

值得一提的是，該理論預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)性達(dá)99.2%，這一精度在復(fù)雜生物系統(tǒng)的研究中尤為難得。

依托深圳合成生物研究重大科技設(shè)施的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)首次以精準(zhǔn)的定量數(shù)據(jù)，揭示了頻率調(diào)制的顯著優(yōu)勢(shì)。

據(jù)了解，自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)集成可編程光信號(hào)控制、細(xì)菌培養(yǎng)搖動(dòng)、自動(dòng)化溶液處理和熒光測(cè)量四個(gè)核心功能模塊，能夠并行處理大量實(shí)驗(yàn)樣本，并對(duì)每個(gè)獨(dú)立樣本進(jìn)行不同參數(shù)的光調(diào)控。在超過(guò)12小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)中，該平臺(tái)表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，96個(gè)平行樣本的檢測(cè)指標(biāo)波動(dòng)極小，高通量、自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰橄到y(tǒng)性驗(yàn)證提供了關(guān)鍵保障。

通過(guò)對(duì)大量數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)頻率調(diào)制可極大提升細(xì)菌的信息處理能力。

“這意味著通過(guò)頻率調(diào)制，細(xì)菌的信息處理能力從‘單車道’變成了‘多車道’，能夠精確控制更多基因的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜、更精細(xì)的生物功能。”金帆說(shuō)，“頻率調(diào)制以更簡(jiǎn)潔的遺傳結(jié)構(gòu)，為合成生物學(xué)帶來(lái)了更精準(zhǔn)、更復(fù)雜的調(diào)控新維度，將顯著提升代謝工程中多通路協(xié)調(diào)優(yōu)化與細(xì)胞治療中響應(yīng)性設(shè)計(jì)的能力。”

據(jù)團(tuán)隊(duì)介紹，定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聚焦世界科技前沿，圍繞生命功能涌現(xiàn)性原理，建立起定量合成生物學(xué)底層理論框架。

目前，團(tuán)隊(duì)依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施系統(tǒng)構(gòu)建了“定量解析—理性設(shè)計(jì)—自動(dòng)構(gòu)建”全鏈條創(chuàng)新體系。該設(shè)施實(shí)現(xiàn)了從菌株設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測(cè)試到學(xué)習(xí)的工程化閉環(huán)，顯著提升了合成生物底盤(pán)菌株的研發(fā)與篩選效率。

（受訪單位供圖）